Estudio: Más no es mejor: se puede reducir la dosis de PARP en pacientes con cáncer de ovario sin correr riesgos

Resumen

La terapia de mantenimiento con un inhibidor de PARP ahora es el tratamiento de referencia para muchas personas que padecen cáncer de ovario avanzado o recurrente. No obstante, los inhibidores de PARP pueden tener efectos secundarios considerables. Este estudio demuestra que reducir la dosis de un inhibidor de PARP no afecta la supervivencia. (Publicado el 11/8/2022)

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Más no es mejor: se puede reducir la dosis de PARP en pacientes con cáncer de ovario sin correr riesgos

Relevancia

Este artículo es de mayor interés para: Personas que están tomando un inhibidor de PARP como terapia de mantenimiento. También es de interés para:

  • Personas con una mutación genética relacionada con el riesgo de padecer cáncer
  • Personas con cáncer metastásico o cáncer en etapa avanzada
  • Personas con cáncer de ovario
  • Personas con cáncer de ovario sensible al platino

Relevancia: Media-alta

Validez científica: Media

Línea de tiempo: Posterior a la aprobación

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RESUMEN SOBRE EL ESTUDIO

¿De qué se trata el estudio?

Este estudio tiene la intención de constatar si la dosis de mantenimiento del inhibidor de PARP olaparib (Lynparza) se puede reducir en personas con cáncer de ovario que tienen una mutación hereditaria en los genes BRCA1 o BRCA2.

¿Por qué es importante este estudio?

Es común reducir las dosis de un inhibidor de PARP durante la terapia de mantenimiento debido a sus efectos secundarios. Es importante comprender si la reducción de las dosis disminuye la eficacia del tratamiento con olaparib e identificar los factores que provocan la necesidad de hacer estas reducciones.

El estudio SOLO2 analizó si las personas con cáncer de ovario recurrente y una mutación hereditaria en los genes BRCA1 y BRCA2 se benefician con olaparib. Tras someterse a quimioterapia, las participantes recibieron el inhibidor de PARP (olaparib) o un placebo. En el caso de las participantes que recibieron olaparib, se observó que tuvieron periodos considerablemente más largos de supervivencia antes de que empeorara el cáncer y una mayor tasa de supervivencia en general que en quienes recibieron un placebo.

No obstante, casi todas las participantes que recibieron olaparib durante el estudio SOLO2 padecieron efectos adversos que derivaron en la interrupción, reducción o suspensión de la dosis. Los investigadores analizaron un subconjunto de personas que participaron en el estudio SOLO2 e indagaron si en quienes se redujo la dosis de olaparib se observaron diferentes consecuencias en comparación con aquellas personas a quienes no se les modificó la dosis.

Resultados del estudio

Los investigadores querían determinar si las pacientes que tomaron distintas dosis de olaparib demostraron diferentes tasas de progresión de la enfermedad (recaída). Actualmente, la dosis habitual de olaparib como terapia de mantenimiento es de 300 mg dos veces al día. Sin embargo, las pacientes pudieron haber reducido, interrumpido o suspendido el tratamiento con olaparib.

En el transcurso del estudio SOLO2, casi todas (95 %) las participantes modificaron su dosis de olaparib. Entre ellas, 50 % interrumpió el tratamiento, 28 % redujo la dosis y 17 % suspendió el tratamiento.

Entre las participantes en SOLO2:

  • 40 (22 %) sufrieron un efecto adverso de grado 3 (grave) o superior.
  • Entre las participantes a quienes se les redujo la dosis en mayor proporción (a menos del 90 % de la dosis completa):
    •  43 % padeció anemia.
      • Este fue el evento adverso de grado 3 más común y la causa más común para cambiar o interrumpir la dosis.
    • 21 % reportó fatiga.
      • La fatiga fue la segunda causa más común para reducir la dosis.
    • 13 % padeció leucopenia (conteo bajo de glóbulos blancos).

Los investigadores dividieron a las participantes en tres grupos, con base en cuánto se redujo su dosis de olaparib en comparación con una dosis habitual durante las primeras 12 semanas de tratamiento:

  • mínima reducción de la dosis (las participantes recibieron más del 98 % de la dosis habitual).
  • reducción moderada de la dosis (las participantes recibieron más del 90 % y hasta 98 % de la dosis habitual).
  • reducción considerable (las participantes recibieron 90 % o menos de la dosis habitual).

Los investigadores dieron seguimiento a estos grupos para determinar si en las pacientes que recibieron diferentes dosis de olaparib se observaron diferentes tasas de progresión de la enfermedad (recaída). Si el cáncer de una persona no empeora o no se propaga, se dice que ésta tiene supervivencia sin progresión. Los investigadores también evaluaron la supervivencia general de las participantes. Asimismo, evaluaron la dosis de olaparib que recibieron las participantes en dos momentos específicos: a las 12 semanas y a las 24 semanas después de iniciar el tratamiento.

Se administró olaparib a 196 participantes. En 185 no se observó progresión de la enfermedad después de 12 semanas de tratamiento con este fármaco:

  • quienes recibieron una dosis reducida mostraron la misma tasa de supervivencia sin progresión y en general.

Después de 24 semanas de tratamiento, no se observó progresión de la enfermedad en 159 participantes. Entre éstas:

  • 152 (98 %) sufrieron un evento adverso.
  • 51 (33 %) sufrieron un efecto adverso de grado 3 (grave) o superior.
  • Quienes recibieron una dosis reducida y cuyo cáncer no mostró progresión presentaron la misma tasa de supervivencia sin progresión y en general.

Los investigadores concluyeron que reducir la dosis de olaparib no afecta la progresión de la enfermedad o la supervivencia general.

¿Qué significa esto para mí?

Si usted padece cáncer de ovario, enfermedad provocada por una mutación hereditaria en los genes BRCA1 o BRCA2, así como a la sensibilidad al platino, puede beneficiarse con el olaparib como terapia de mantenimiento después de someterse a quimioterapia.

En este estudio, muchas participantes redujeron su dosis de olaparib porque padecieron efectos secundarios, siendo la anemia el más común. Si sufre efectos secundarios provocados por la terapia de mantenimiento con olaparib, disminuir la dosis puede ser un remedio útil que, al parecer, no reduce la eficacia del tratamiento.

Bibliografía

Francis K, Kim S, Friedlander M, y cols., The impact of olaparib dose reduction and treatment interruption on treatment outcome in the SOLO2/ENGOT-ov21 platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. European Society for Medical Oncology 2022: 33(6). Publicado en línea el 24 de febrero de 2022.

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Preguntas que debe plantear a su médico
Preguntas que debe plantear a su médico

  • ¿Olaparib es una opción conveniente para mí?
  • ¿Cuáles efectos secundarios del tratamiento con olaparib pueden conllevar la necesidad de reducir las dosis o interrumpir el tratamiento?
  • ¿Cómo se observarán y controlarán los efectos secundarios del tratamiento con olaparib?
  • ¿Cómo sabré si debo tomar mi dosis diaria de olaparib o no?

Directrices
Directrices

La Red Nacional Integral del Cáncer (NCNN, por sus siglas en inglés) hace las siguientes recomendaciones para la terapia de mantenimiento para pacientes con cáncer de ovario que han respondido total o parcialmente al tratamiento de primera línea:

  • Es posible que las mujeres con una mutación en los genes BRCA se beneficien con una terapia de mantenimiento con un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP, por sus siglas en inglés).
  • Es posible que las mujeres con una mutación en los genes BRCA que hayan recibido Avastin como parte de su tratamiento de primera línea se beneficien con un inhibidor de la PARP por sí solo o con Lynparza y Avastin como terapia de mantenimiento.
  • Es posible que las mujeres que no tienen una mutación en los genes BRCA y que hayan recibido Avastin como parte de su tratamiento de primera línea se beneficien con un inhibidor de la PARP por sí solo o en combinación con Avastin como terapia de mantenimiento, dependiendo de la deficiencia de recombinación homóloga en su cáncer.
  • Es posible que las mujeres que no tienen una mutación en los genes BRCA y que no hayan recibido Avastin como parte de su tratamiento de primera línea se beneficien con una terapia de mantenimiento con un inhibidor de la PARP.

actualizado: 01/24/2023

ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN

Lo que los investigadores que participaron en este estudio querían saber

Los investigadores querían saber si la dosis del inhibidor de PARP, olaparib, durante la terapia de mantenimiento de largo plazo para el cáncer de ovario, afecta los resultados del tratamiento. 

Poblaciones analizadas en este estudio

La población del estudio fue un subconjunto de la del estudio SOLO2. Los investigadores inscribieron a 196 pacientes mayores de 18 años con cáncer de ovario, de las trompas de Falopio, endometrial de gran malignidad o carcinoma primario peritoneal. Asimismo, todas las participantes tenían una mutación hereditaria en los genes BRCA1 o BRCA2 y recibieron quimioterapia a base de platino para tratar la recurrencia de su cáncer. 

Tras finalizar la quimioterapia, las participantes recibieron olaparib, inhibidor de PARP, como terapia de mantenimiento. Si su tumor no creció después de 12 semanas de tratamiento con olaparib, se incluyeron en el subconjunto evaluado en este estudio. No se reportaron datos demográficos raciales y étnicos de las participantes en el estudio.

Diseño del estudio

Los investigadores indagaron qué dosis de olaparib se recetó y distribuyó, así como qué dosis tomaron las participantes. Las participantes se dividieron en tres categorías en función de la dosis de olaparib que tomaron en relación con la dosis habitual de 300 mg dos veces al día en las primeras 12 semanas del estudio:

  • Categoría 1: reducción mínima de la dosis o sin reducción. Las participantes recibieron más del 98 % de la dosis habitual. La mayoría de las personas en este grupo tomaron la dosis completa.
  • Categoría 2: reducción moderada de la dosis. Las participantes recibieron más del 90 % y hasta 98 % de la dosis habitual.
  • Categoría 3: la mayor reducción de la dosis en este estudio. Las participantes recibieron 90 % o menos de la dosis habitual. La mitad de las pacientes en este grupo recibieron más del 76 % de la dosis y la otra mitad, menos del 76 %.

Los investigadores tomaron en consideración el rendimiento de las pacientes de acuerdo con la escala ECOG (escala diseñada por Eastern Cooperative Oncology Group) (medición de la capacidad de un paciente para realizar tareas ordinarias y actividades cotidianas), la edad, el peso corporal, tiempo que ha pasado desde que recibieron la última quimioterapia con platino, el nivel inicial del biomarcador tumoral CA-125, la cantidad de líneas de tratamiento contra el cáncer previas, el tiempo transcurrido entre la finalización de la quimioterapia y el inicio del tratamiento con olaparib y la cantidad inicial de tumores. Las pacientes reportaron náuseas, vómito y discapacidad funcional al inicio del estudio.  Los investigadores registraron los eventos adversos durante el estudio.

Resultados del estudio

Después de 12 semanas de tratamiento con olaparib

Entre las participantes, en 185 de 196 que recibieron olaparib durante el estudio SOLO2 no hubo progresión (no hubo crecimiento tumoral) después de 12 semanas de tratamiento y se incluyeron en el análisis restante.

  • La mayoría de las pacientes recibieron la dosis completa de olaparib en las primeras 12 semanas de tratamiento.
  • 26 (14 %) redujeron su dosis al menos una vez.
  • 5 (3 %) suspendieron el tratamiento.

Sin embargo, entre las 185 participantes sin progresión:

  • 95 (98 %) sufrieron un evento adverso (efecto secundario) en las primeras 12 semanas de tratamiento durante el estudio SOLO2.
  • 40 (22 %) sufrieron un efecto adverso de grado 3 (grave) o superior.
  • Entre las participantes a quienes se les redujo la dosis en mayor proporción (a menos del 90 % de la dosis completa):
    •  43 % de las participantes padeció anemia.
      • Este fue el evento adverso de grado 3 más común y la causa más común para cambiar o interrumpir la dosis.
    • 21 % de las participantes reportó fatiga.
      • La fatiga fue la segunda causa más común para reducir la dosis.
    • 13 % de las participantes padeció leucopenia (conteo bajo de glóbulos blancos).
  • Con base en la experiencia de las participantes con su tratamiento inicial con olaparib, se les asignó a una de tres categorías de dosis reducida. Los investigadores compararon los resultados de las participantes en las 3 categorías de dosis reducida para determinar si se observaba una diferencia en su supervivencia en general. A las 12 semanas, no hubo diferencia estadística en la supervivencia sin progresión entre los 3 grupos de pacientes.

Categoría

Dosis de olaparib del comienzo a las 12 semanas

Cantidad de participantes

Supervivencia sin progresión

(en meses, p=0.37)

Supervivencia general

(en meses, p=0.84)

1

>98 %

111 (60 %)

14.2

49.7

2

>90–98 %

29 (16 %)

19.3

49.5

3

<90 %

45 (24 %)

34.4

54.1

 

Después de 24 semanas de tratamiento con olaparib

Después de 24 semanas de tratamiento (y después de 12 semanas recibiendo dosis reducida), no se observó progresión de la enfermedad en 159 participantes.

 

De éstas:

  • 152 (98 %) sufrieron un evento adverso:
    • 51 (33 %) sufrieron un efecto adverso de grado 3 (grave) o superior.
    • No se observó una diferencia estadística en la supervivencia sin progresión o general entre los 3 grupos de pacientes.

Categoría

Dosis de olaparib del comienzo a las 24 semanas

Cantidad de participantes

Supervivencia sin progresión

(en meses, p=0.60)

Supervivencia general

(meses, p=0.91)

1

>98 %

72

19.7

53.4

2

>90–98 %

32

16.1

59.6

3

<90 %

54

31.1

51.2

 

 

Fortalezas y limitaciones

Fortalezas

  • Las pacientes eran similares. Todas padecían la misma enfermedad, y se habían sometido a los mismos tratamientos anteriores y actuales.
  • Dado que el estudio que nos concierne fue subconjunto del estudio más amplio de fase III, SOLO2, de este último se obtuvieron recursos eficaces de recopilación de datos, así como datos de supervivencia. 
  • Analizar los datos de momentos específicos ayuda a minimizar el sesgo de tiempo (p. ej., sesgo de supervivencia).

Limitaciones

  • Las participantes se clasificaron en función del total de la dosis recibida en comparación con la dosis completa. Esta medida no considera durante cuánto tiempo tomaron las pacientes la dosis completa (máxima), las concentraciones máximas en sangre u otras manera de compararlas.
  • Las participantes en este estudio fueron más propensas a tomar el medicamento como se les recetó que las participantes en otros estudios. Por lo tanto, es posible que los niveles de reducción de la dosis en este estudio no representen a todas las pacientes que toman olaparib.
  • El estudio no puede proporcionar información sobre si las participantes que necesitan una reducción más considerable de la dosis, así como retrasar el tratamiento, tendrían los mismos resultados que estas participantes.
  • La mayoría de las participantes se clasificaron en la categoría 1, es decir, recibieron la dosis completa o con una reducción mínima. Las participantes no se asignaron de manera aleatoria u homogénea en los diferentes grupos de dosis. Este aspecto limita la capacidad de determinar si las pacientes con menores reducciones de dosis realmente obtienen resultados similares a los de aquellas con dosis cercanas a las de la categoría 1.
  • Es posible que exista una diferencia en la manera en que se deciden las reducciones de la dosis en el caso de participantes del estudio en comparación con las personas que toman olaparib que no forman parte de un estudio de investigación.
  • En el análisis de datos de 12 y 24 semanas sólo se incluyeron las participantes que no presentaron progresión del cáncer en estos momentos específicos.
  • El cumplimiento con la reducción de la dosis se calculó con base en la cantidad de tabletas de olaparib que se distribuyeron y devolvieron, no con información de primera mano de la cantidad de tabletas que se tomaron. Los datos de la concentración plasmática de olaparib fueron limitados. Por consiguiente, es posible que las categorías de dosis reducida no representen con exactitud la dosis real que tomaron las participantes. 

Contexto

La terapia de mantenimiento con olaparib después de recibir quimioterapia contra el cáncer de ovario es un tratamiento a largo plazo y muchas pacientes sufren efectos secundarios, que pueden conllevar la necesidad de reducir las dosis o interrumpir el tratamiento. Al alterar un tratamiento surgen inquietudes sobre su eficacia.

Se han estudiado otras alternativas con diferentes inhibidores de PARP. Por ejemplo, con el inhibidor de PARP niraparib (Zejula) , es posible que se proceda con el método de “peso corporal y plaquetas” y se prescriba una dosis menor para pacientes cuyo peso y cifra de plaquetas son bajos.  Este método podría destacar a las pacientes que se beneficiarían de empezar con una dosis más baja, pero aún no se generaliza con el uso de olaparib.

Las pacientes y sus proveedores de atención médica necesitan investigaciones que les proporcionen orientación no sólo al inicio del tratamiento, sino que también demuestren si el ajuste de las dosis puede reducir la cantidad y gravedad de los efectos secundarios sin afectar la eficacia del medicamento.

Conclusiones

Las investigaciones iniciales sobre si la reducción de la dosis y las interrupciones del tratamiento interfieren con la eficacia de la terapia de mantenimiento con olaparib para el cáncer de ovario son alentadoras. En este estudio no se encontró evidencia de que la reducción de la dosis y las interrupciones del tratamiento deriven en peores desenlaces, pero es necesario realizar más investigaciones para comprender mejor las repercusiones de modificar la terapia de mantenimiento con olaparib cuando sea necesario controlar los efectos secundarios.

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