Directrices: Ampliación de las directrices genéticas del cáncer hereditario

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Recientemente, la Red nacional integral del cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) actualizó las directrices para el cáncer hereditario de mama, ovario, páncreas y próstata (HBOPP, por sus siglas en inglés) y para el cáncer hereditario colorrectal, de endometrio y estómago (HCEG, por sus siglas en inglés). Estos cambios reflejan nuevas investigaciones sobre genes específicos relacionados con los cánceres hereditarios.  

Es importante aclarar que cuando utilizamos las palabras “masculino” y “hombre”, nos referimos al sexo que se le asignó a la persona al nacer. Cuando utilizamos las palabras “femenino” y “mujer”, nos referimos al sexo que se le asignó a la persona al nacer. 

¿Cuáles son los aspectos importantes de las directrices actualizadas HBOPP de la NCCN? 

• El cáncer de próstata hereditario se agregó a las directrices del cáncer hereditario de mama, ovario, próstata y páncreas (HBOPP, por sus siglas en inglés), anteriormente conocidas como anteriores directrices de cáncer hereditario de mama, ovario y páncreas.
• Se actualizaron los criterios de las pruebas genéticas para los genes relacionados con el cáncer de próstata hereditario, como los genes ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, HOXB13 y TP53. El resumen sobre las actuales directrices de la NCCN para las pruebas genéticas en personas diagnosticadas con cáncer de próstata se pueden consultar aquí. 
• En la actualidad, la NCCN recomienda considerar las pruebas genéticas para cualquier persona diagnosticada con cáncer de próstata a la edad de 55 años o antes, sin importar que no cumplan con los actuales criterios para realizarse pruebas genéticas.  

¿Cuáles son los aspectos importantes de las directrices actualizadas HCEG de la NCCN? 

• Los cánceres hereditarios de endometrio y estómago se agregaron a las directrices anteriores del cáncer de colon hereditario, que ahora se conocen como directrices del cáncer hereditario colorrectal, endometrio y estómago (HCEG, por sus siglas en inglés).
• La actualización de las directrices HCEG refleja riesgos de cáncer más bajos y recientemente actualizados para mutaciones hereditarias en algunos genes. Con base en los cálculos del riesgo actuales se elaboraron recomendaciones revisadas para la detección, prevención y cirugía de ciertos genes relacionados con cánceres hereditarios de colon, endometrio y estómago.  

Aquí informamos sobre las actualizaciones relacionadas con: 

• Las mutaciones en el gen CDH1, que se relacionan con el riesgo de cáncer gástrico difuso hereditario (un tipo raro de cáncer de estómago asociado con una predisposición genética hereditaria)  
• Las mutaciones en el gen EPCAM, que se relacionan con el riesgo de cáncer ginecológico hereditario (término general que engloba los tipos de cáncer que se originan en los órganos reproductores femeninos)  
• Las mutaciones en el gen CHEK2, que se relacionan con el riesgo de cáncer colorrectal hereditario (tipo de cáncer que se origina en el intestino grueso o el recto)  

¿Por qué hay cambios en los cálculos del riesgo de cáncer? 

Los cálculos del riesgo se actualizan a medida que se recopilan más datos. Al principio, los cálculos del riesgo de cáncer para la mayoría de los genes se basaron en las familias que participaron en la investigación original en la que se identificaron estos genes. La mayoría de dichas familias tenían varios integrantes con cáncer. Las investigaciones posteriores, donde participaron personas con una mutación en un gen de cáncer, incluyendo aquellas con antecedentes familiares escasos o nulos de cáncer, a menudo dieron como resultado una actualización y disminución de los riesgos de cáncer. 

Además, si los precánceres o carcinomas tempranos se reclasifican porque nuevos datos indican que no se convierten en cáncer, su exclusión altera los cálculos del riesgo de cáncer actuales. Por ejemplo, los investigadores ya no creen que las personas con mutaciones en el gen CDH1 que tienen cambios T1a (cáncer gástrico difuso en etapa inicial) en el estómago necesariamente progresen a un cáncer gástrico más avanzado. Excluir a las personas con estos cambios en los cálculos del riesgo redujo a la mitad los cálculos del riesgo de cáncer asociado con el gen CDH1. 

El gen CDH1 y el cáncer gástrico difuso hereditario 

El gen CDH1 está relacionado con el síndrome de cáncer gástrico (de estómago) difuso hereditario (HDGC, por sus siglas en inglés), que también se conoce como síndrome de cáncer gástrico difuso y de mama lobulillar (glándulas de las mamas responsables de producir leche) (DGLBC, por sus siglas en inglés). El HDGC es un tipo de cáncer de estómago que se propaga dentro de la capa interna del estómago. El cáncer de mama lobulillar comienza en los lobulillos de la mama, a diferencia del cáncer de mama ductal, que es más común. El riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama lobulillar en las personas con una mutación en el gen CDH1 es del 37 al 55 %. Aunque las directrices relacionadas con la detección de cáncer de mama para esta población no han cambiado (consulte las directrices actuales de detección de cáncer de mama para personas con mutaciones en el gen CDH1 aquí), se revisaron las recomendaciones para la detección del cáncer gástrico. 

El diagnóstico del cáncer gástrico difuso por medio de pruebas de detección es un desafío. Sin embargo, este tipo de cáncer con frecuencia se encuentra en las capas internas del recubrimiento del estómago en una etapa inicial. El cáncer gástrico difuso en etapa inicial (T1a) generalmente se detecta en estómagos que se quitan con cirugía (extirpación) para prevenir un cáncer gástrico más avanzado. Durante las pruebas de detección, se observa que la mayoría de las personas con una mutación en el gen CDH1 tienen cáncer T1a en el estómago cuando son examinadas mediante endoscopia. Debido a que la tasa de cáncer inicial en personas generalmente saludables con mutaciones en el gen CDH1 es alta, anteriormente se recomendaba la cirugía para retirar el estómago (gastrectomía total) para prevenir la progresión hacia un cáncer gástrico más avanzado.  

La etapa T1b, un poco más avanzada, se encuentra sólo en el 2 o 3 % de los estómagos que se retiran con cirugía para prevenir el cáncer gástrico asociado con el gen CDH1. La diferencia en las tasas lleva a los expertos a creer que muchas personas con mutaciones en el gen CDH1 tienen cáncer T1a en etapa inicial que puede no llegar a convertirse en una amenaza para la vida. Esta nueva perspectiva ha modificado las recomendaciones relacionadas con los riesgos de retirar el estómago mediante cirugía (gastrectomía total), con su objetivo de prevenir el cáncer gástrico avanzado asociado con el HDGC.  

Los nuevos cálculos del riesgo del gen CDH1 se basan en personas con cáncer gástrico avanzado (excluyendo a aquellas que tienen sólo T1a). Este riesgo de por vida revisado es más bajo que los cálculos anteriores. Más sobre el tema en nuestra publicación de XRAY aquí. (Es importante tener en cuenta que este informe recoge las tasas de un solo estudio, mientras que las tasas reportadas a continuación por la NCCN combinan múltiples estudios y, por lo tanto, son ligeramente diferentes). 

Según la investigación más reciente disponible, el riesgo calculado general para cualquier etapa del cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC) en personas con una mutación en el gen CDH1 está entre:  

• 14 % a 33 % en mujeres.  
• 21 % a 42 % en hombres. 

Sin embargo, el riesgo de por vida calculado para el cáncer gástrico difuso hereditario avanzado y posiblemente mortal (etapa II o una etapa más avanzada) es mucho más bajo:  

• 6.5 % de riesgo en mujeres   
• 10.3 % de riesgo en hombres  

Algunas familias con mutaciones en el gen CDH1 tienen muchos integrantes con cáncer gástrico difuso, mientras que otras familias con la misma mutación no tienen ninguno. Las personas con marcados antecedentes familiares de cáncer de estómago tienen un riesgo de por vida más alto (hasta un 38 %) en comparación con las personas de familias sin antecedentes familiares (hasta un 10 % de riesgo). Los investigadores aún no saben por qué ocurren estas diferencias en los patrones de cáncer en familias con mutaciones en el gen CDH1.  

Beneficios y riesgos de las pruebas de detección y del tratamiento con cirugía en personas con mutaciones en el gen CDH1 

Las directrices recomiendan que las personas con mutaciones en el gen CDH1 consideren someterse a una cirugía para reducir el riesgo mediante la extirpación del estómago (gastrectomía total). Las directrices de la NCCN describen los beneficios y riesgos de las pruebas de detección y el tratamiento con cirugía preventiva.  

La gastrectomía total disminuye el riesgo de cáncer de estómago a menos de 1 %. Aunque la gastrectomía total es el método más efectivo para disminuir el riesgo de cáncer de estómago, es un procedimiento que altera de manera importante la vida y puede tener un impacto profundo en la calidad de vida. Después de una gastrectomía, es difícil absorber correctamente los nutrientes y mantener una salud general adecuada. El riesgo de complicaciones importantes de una cirugía mayor como la gastrectomía total es del 19 %, lo cual puede ser menor o mayor que el riesgo de desarrollar cáncer gástrico avanzado, dependiendo de los antecedentes familiares.  

Recomendaciones para las pruebas de detección o tratamientos con cirugía 

Las directrices de la NCCN indican que las personas con mutaciones en el gen CDH1 tienen la opción de elegir entre las pruebas de detección endoscópicas o la cirugía (gastrectomía) para manejar su riesgo de cáncer gástrico difuso. El conocimiento de los antecedentes familiares de cáncer gástrico difuso es un factor importante a considerar al tomar esta decisión. Las directrices recomiendan que la toma de decisiones sea compartida entre los médicos y los pacientes, con un abordaje apropiado de las preocupaciones del paciente.  

Para las personas con mutaciones en el gen CDH1 que eligen las pruebas de detección, la NCCN recomienda realizar una endoscopia superior con biopsia gástrica aleatoria cada 6 a 12 meses. Las directrices señalan que el objetivo de las pruebas de detección del cáncer gástrico para HDGC no es detectar el cáncer en su etapa más inicial (T1a), sino identificar el cáncer que podría convertirse en una amenaza para la vida (T1b o en etapa avanzada). Las directrices también reconocen las limitaciones para distinguir las etapas.  

Un beneficio importante de las pruebas de detección mediante endoscopia superior es que las complicaciones relacionadas son poco frecuentes. Sin embargo, incluso con menos complicaciones, no se sabe si las pruebas de detección permiten identificar el cáncer gástrico difuso en una etapa suficientemente temprana para tratarlo con éxito y prevenir su progresión hacia un cáncer gástrico más avanzado.  

La gastrectomía es otra opción que puede elegirse en lugar de las pruebas de detección. La NCCN recomienda la gastrectomía en lugar de las pruebas de detección cuando: 

• las pruebas de detección identifican el cáncer gástrico al menos en la etapa T1b o más avanzada.  
• las personas tienen síntomas de cáncer gástrico, como pérdida de peso inexplicable. 

Las pruebas de detección identifican signos de que podría estar presente un cáncer más avanzado, como úlceras (lesiones en el tejido del estómago).  

Síndrome de Lynch 

Los cinco genes asociados con el síndrome de Lynch son: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM. Las mutaciones hereditarias en el gen EPCAM pueden desactivar la capacidad de reparación del daño en el ADN del gen MSH2, lo que da lugar al síndrome de Lynch.  

Históricamente, los riesgos del cáncer debido a las mutaciones en el gen EPCAM y MSH2 se calcularon como iguales. Sin embargo, las directrices actualizadas de la NCCN aconsejan que los riesgos del cáncer derivados de las mutaciones en el gen EPCAM, especialmente para los cánceres ginecológicos (como el cáncer de endometrio y ovario), pueden ser más bajos que el riesgo asociado al gen MSH2 y más similares a los riesgos de cáncer asociados con el gen PMS2. A pesar de esta observación, según las directrices actuales los riesgos en el gen MSH2 y EPCAM se siguen reportando juntos. Las recomendaciones de la NCCN relacionadas con el cáncer colorrectal y otros cánceres asociados con el síndrome de Lynch siguen siendo las mismas tanto para el gen MSH2 como para el gen EPCAM.  

Cálculos actuales del riesgo de cáncer ginecológico 

Riesgo de por vida del cáncer ginecológico relacionado con los genes EPCAM/MSH2: 

• cáncer de endometrio: 21 % a 57 % 
• cáncer de ovario: 8 % a 38 % 

Riesgo de por vida del cáncer ginecológico relacionado con el gen PMS2: 

• endometrio: 13 % a 26 % 
• ovario: 1.3 % a 3 % 

Considerar el rango de los cálculos del riesgo puede ser útil al tomar decisiones relacionadas con la reducción del riesgo de cáncer ginecológico. Puede ser útil consultar con su médico sobre cómo sus antecedentes familiares y personales impactan su riesgo de cáncer.   

Desafíos en la comprensión de las mutaciones en el gen EPCAM 

Las mutaciones en el gen EPCAM son menos comunes que las mutaciones en los otros genes relacionados con el síndrome de Lynch, lo que dificulta calcular con precisión los riesgos del cáncer.  Además, los expertos creen que los riesgos del cáncer debido a las mutaciones en el gen EPCAM pueden depender del tamaño y la ubicación de la mutación en el gen EPCAM (y su efecto en el gen MSH2).  

Las directrices de la NCCN proporcionan recomendaciones para opciones de manejo del riesgo, como la cirugía preventiva. Si bien las cirugías preventivas disminuyen el riesgo de ciertos cánceres, también causan efectos secundarios, que pueden ser de importancia. Por ejemplo, la ooforectomía (retirar los ovarios por medio de cirugía) puede disminuir enormemente el riesgo del cáncer de ovario  pero a menudo causa efectos secundarios similares a la menopausia, especialmente cuando se realiza antes de la menopausia natural. Tener un cálculo preciso de su riesgo del cáncer le ayudará a sopesar los riesgos y beneficios de la cirugía preventiva antes de decidir si es adecuada para usted. 

Si usted es una mujer con una mutación hereditaria en el gen EPCAM, la NCCN recomienda considerar sus antecedentes familiares para tomar decisiones sobre la cirugía preventiva o el manejo del riesgo para el cáncer ginecológico, debido a las incertidumbres del riesgo del cáncer ginecológico. Puede ser apropiado retrasar la cirugía preventiva, como se recomienda en las directrices para las mutaciones en el gen PMS2. 

Recomendaciones para manejar otros riesgos del cáncer relacionados con el síndrome de Lynch 

Para las mujeres con síndrome de Lynch y cáncer colorrectal debido a mutaciones en el gen MSH2, MLH1 o MSH6, la NCCN recomienda considerar la histerectomía preventiva (retirar el útero por medio de cirugía) al momento de la cirugía para el cáncer colorrectal.  

Las directrices para manejar el riesgo del cáncer, la detección y la prevención para personas sanas con síndrome de Lynch no han cambiado y se pueden consultar por gen aquí. 

Mutaciones en el gen CHEK2 y el riesgo de tener cáncer colorrectal 

El gen CHEK2 está principalmente asociado con un aumento en el riesgo del cáncer de mama. Durante muchos años, las investigaciones mostraron que las mutaciones en el gen CHEK2 también causan un pequeño aumento en el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, los datos más recientes muestran que las mutaciones en el gen CHEK2 no aumentan el riesgo de cáncer colorrectal. 

Las directrices de la NCCN para las mutaciones en el gen CHEK2 ya no recomiendan aumentar las pruebas de detección de cáncer colorrectal. En cambio, las directrices sugieren las pruebas de detección de cáncer colorrectal con base en factores como la edad, los antecedentes familiares, los antecedentes familiares de pólipos y síntomas como sangrado rectal. Los antecedentes familiares se incluyen como un factor porque estos antecedentes pueden aumentar el riesgo de una persona, incluso cuando no esté presente una mutación.  

Las mutaciones en el gen CHEK2 también están asociadas con el cáncer de mama, pero no están incluidas en las directrices de HECG (las recomendaciones actuales se pueden consultar aquí).  

El conocimiento sobre el riesgo del cáncer hereditario para genes específicos continúa creciendo. Esto lleva a una comprensión más precisa de los riesgos del cáncer para las personas con diferentes mutaciones hereditarias y cómo manejar esos riesgos. Si tiene una mutación hereditaria, compartir los antecedentes familiares de cáncer con sus médicos permitirá tener conversaciones más fundamentadas sobre el manejo del riesgo.  

Las intervenciones médicas con el objetivo de disminuir el riesgo del cáncer tienen sus pros y contras. Es fundamental contar con conocimiento actualizado sobre los riesgos del cáncer para maximizar los beneficios y minimizar los riesgos de los procedimientos utilizados para detectar y prevenir el cáncer.  

¿Qué significa esto para mí? 

La NCCN y otras organizaciones profesionales actualizan regularmente las directrices con base en nuevas investigaciones. Mantenerse al día con las recomendaciones de las directrices puede ayudarle a tomar decisiones más informadas sobre la prevención y detección del cáncer hereditario. 

Bibliografía

Red nacional integral del cáncer (NCCN). (2024). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate [Evaluación de alto riesgo genético/familiar: cáncer de mama, ovario, páncreas y próstata] (versión 2.2025-7 de noviembre de 2024). Tomado de: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bopp.pdf 

Red nacional integral del cáncer (NCCN). (2024). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, Gastric [Evaluación de alto riesgo genético/familiar: cáncer colorrectal, endometrio y gástrico] (versión 3.2024-31 de octubre de 2024). Tomado de: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_ceg.pdf 

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Publicado el 1/6/25